Der Prototyp Boeing Model 299 wurde als Antwort auf eine Ausschreibung für ein landgestütztes Bombenflugzeug für Langstreckeneinsätze von See zu Land entwickelt[4]. Der Prototyp mit der zivilen Flugzeugkennung X-13372[5] flog zum ersten Mal am 28. Juli 1935. Aufgrund eines Pilotenfehlers ging das Flugzeug bei einem Absturz verloren. Nach Modifikationen für die Bedürfnisse der US-Luftwaffe - geänderte Rumpfnase, größeres Seitenleitwerk, verbesserte Innenausstattung - hob der neue Y1B-17-Prototyp im Januar 1937 zu seinem Erstflug ab. Die erste Serienmaschine B-17B wurde schließlich am 20. Oktober 1939 an das United States Army Air Corps (USAAC) ausgeliefert. Sie wurde von vier Wright R-1820-51-Sternmotoren mit einer Leistung von je 1000 PS (745,7 kW) angetrieben. Es folgten 38 weitere Maschinen.

Am 21. Juli 1940 fand der Erstflug der B-17C statt, die neben einer verstärkten Abwehrbewaffnung auch eine Panzerung und selbstdichtende Tanks erhielt. Außerdem wurde durch den Einbau von Cyclone-Motoren die Motorleistung auf je 1200 PS (894,8 kW) erhöht. Zwanzig dieser Flugzeuge gingen als Fortress Mk Is an die RAF. Weitere 42 wurden von der USAAC bestellt und später zur B-17D umgebaut.

Bei der B-17E wurden 1941 die Waffenstände hinter dem Cockpit und unter dem Rumpf sowie der Leitwerksstand hinzugefügt, das Kaliber des MG war nun einheitlich .50 Browning (.50 BMG); sie erhielten das größere und weiter vorne liegende Leitwerk, das später zum charakteristischen Merkmal der B-17 wurde. Die Reichweite der B-17E ohne Bomben betrug 5300 km; die Bombenlast war mit 2000 kg im Vergleich zu späteren Versionen relativ gering. 512 B-17Es und 45 Fortress IIs wurden an die 8th Air Force bzw. die RAF ausgeliefert.

Ein Jahr später folgte die B-17F mit einer neuen Bughaube aus Plexiglas und einer Reichweite von 7110 km (ohne Bomben). Dieses Flugzeug, von dem 3405 Stück gebaut wurden - darunter 61 Fortress II für die RAF - konnte bereits 4700 kg Bomben tragen. 61 Maschinen wurden zu F-9-Fotoaufklärern umgebaut.

Am 21. Mai 1943 war der Erstflug der letzten Produktionsversion - der B-17G. Sie verfügte über einen zusätzlichen Geschützturm mit einem Zwillings-MG unter dem Bug, sowie über zueinander versetzte Waffenstände im Bugraum und im Rumpf, um eine gegenseitige Behinderung der MG-Schützen zu vermeiden. Das Modell wurde bis Mitte 1945 insgesamt 8680 Mal gebaut. 85 Maschinen gingen an die RAF, 10 weitere wurden zu F-9C-Fotoaufklärern umgebaut, 40 Maschinen wurden als PB-1G oder PB-1W, letztere mit Radarrumpf, zur U-Boot-Bekämpfung an die US-Marine geliefert und 130 weitere als B-17H Seenotrettungsflugzeuge mit einem unter dem Rumpf montierten Rettungsboot. Viele B-17 der F-Serie wurden umgebaut und zur G-Version aufgerüstet.

Insgesamt wurden 12.731 B-17 von Boeing und den Lizenznehmern Douglas und Lockheed hergestellt - in Spitzenzeiten wurden täglich 16 Flugzeuge produziert.[6] Ein wichtiges Werk war Boeing Plant 2 südlich von Seattle.