Cussler war der einzige Sohn des nach dem Ersten Weltkrieg aus Deutschland eingewanderten Eric Cussler und dessen Frau Amy, geborene Hunnewell, die 1901 in St. Joseph (Missouri) geboren wurde. Cusslers Eltern trafen sich 1929 in einem Tanzclub und heirateten am 10. Juli 1930, gut ein Jahr vor seiner Geburt.

1937 musste Cussler im Alter von sechs Jahren für mehrere Tage unter einem Sauerstoffzelt leben und wäre fast an einer Lungenentzündung gestorben. Aus Sorge um den Gesundheitszustand des Sohnes zog der Vater wegen des besseren Klimas nach Alhambra in Kalifornien, wo Clive Cussler bis zum Ende seiner Schulzeit lebte. Nach der Schule schrieb sich Cussler am Pasadena City College ein, meldete sich aber schon nach zwei Jahren zur US Air Force und kämpfte in seiner Funktion als Flugzeug-Mechaniker und Bordingenieur im Koreakrieg. Kurz vor Ende des Krieges traf er Barbara Knight, die er nach dem Ausscheiden aus dem aktiven Dienst im Oktober 1955 in Pasadena heiratete. Sie verstarb im Januar 2003.

Nach der Geburt der Tochter Teri war Cussler zunächst Besitzer einer Tankstelle und danach Anzeigenleiter für den Supermarkt Richard's Lido Market. Damit begann seine Karriere in den gedruckten Medien. Sein Sohn Dirk wurde 1961 geboren und danach noch seine Tochter Dayna.

Seit 1998 wohnte Clive Cussler im Winter im Paradise Valley (Arizona) und in Telluride (Colorado) für den Rest des Jahres.

Im Jahre 1979 gründete Clive Cussler National Underwater and Marine Agency (NUMA), eine gemeinnützige Gesellschaft, der er den gleichen Namen wie der fiktiven Organisation seiner Romane gab. Ziel von NUMA ist es, das maritime Erbe durch die Entdeckung, archäologische Erforschung und Konservierung von Schiffswracks zu erhalten. Mehr als 60 Wracks wurden bereits katalogisiert, darunter die C.S.S. Hunley, die während des Amerikanischen Bürgerkriegs als erstes Unterseeboot ein feindliches Schiff im Kampf versenkte. Er beteiligte sich auch unter anderen an der Suche nach Northwest-Airlines-Flug 2501 und nach L’Oiseau Blanc.

Cussler hat über 30 aufeinander folgende New-York-Times-Bestseller geschrieben. Bis heute wurden angeblich mehr als 125 Millionen Exemplare seiner Bücher verkauft, die in 40 Sprachen übersetzt wurden und in mehr als 100 Ländern zum Kauf angeboten werden. Von der State University New York wurde er für sein Sachbuch The Sea Hunters mit dem Doktortitel Doctor of Letters ausgezeichnet.

Widersprüchlich sind die Angaben, die einigen Büchern vorangestellt wurden. In Night Probe (1981) wird über den Autor gesagt: „Clive Cussler führt das gleiche abenteuerliche Leben wie sein Romanheld Dirk Pitt. Neben seiner schriftstellerischen Betätigung ist Cussler durch den Südwesten der Vereinigten Staaten getrampt, hat Goldminen gesucht, ist in die einsamen Seen der Rocky Mountains als Froschmann nach vermißten Flugzeugen getaucht und führt jetzt Forschungsexpeditionen in die Meerestiefen, um berühmte versunkene Schiffe Amerikas zu bergen.“ In Atlantis Found (1999) ist hingegen zu lesen: „Nach dem Studium arbeitete er längere Zeit als Flugzeugingenieur. Danach war er als Art Director für zwei der größten Werbeagenturen der USA verantwortlich. (…) Clive Cussler lebte abwechselnd in Colorado und Florida.“